3.治疗方案:所有患者均按stupp方案行标准治疗放射治疗行局部分割放疗,2gy/每天,5d/周,共行6周的治疗,总剂量为60gy临床靶体积(ctv1)为t1加权像肿瘤增强区域+flair/t2加权像上的异常区域+外放2cmtmz同步化疗的剂量为每天75mg/m2,从放疗第一天开始直至放疗结束,但是最多不超过49d同步化疗结束后休息4周左右,继之进行tmz辅助化疗,第1～5天空腹口服,28d为一个疗程,首程剂量为每天150mg/m2,若血液正常,从第二个疗程开始增加至每天200mg/m2由于持续服用tmz能导致淋巴细胞减少症,继之增加机会性感染的几率,因此在同步放化疗期间要预防卡氏肺囊虫肺炎,我们在同步放化疗期间给予复方新诺明肺囊虫性肺炎治疗口服治疗,其他不良反应视患者反应程度给予相应对症处理
胶质母细胞瘤是最常见的神经系统恶性肿瘤,临床上既往应用的化疗药对其疗效一直欠佳,致使患者的整体预后不理想当stupp等报道应用tmz同步放疗继之替莫唑胺6个疗程化疗的研究中,患者中位生存期提高至14.6个月,两年生存率提高至27.2%,5年生存率达9.8%这一结果使神经肿瘤领域的临床医生对tmz的关注越来越多,其成为了治疗恶性胶质瘤患者的一线药物
1.病例选择标准:年龄为18～67岁;经病理学证实为胶质母细胞瘤(who分级为ⅳ级);化疗前whops评分(体力状况评分)≤2分;血液学检查,肝肾功能基本正常,中性粒细胞绝对值≥1.5×109/l:血小板≥100×109/l:血浆肌酸卡氏肺囊虫酐水平≤正常上限值的1.5倍;血浆总胆红素≤正常上限值的1.5倍;肝功能值<正常上限值的3倍;无其他全身性疾病,排除对药物过敏者及妊娠或哺乳期妇女
胶质母细胞瘤是常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤,其治疗方式是以包括手术、放疗及化疗的综合治疗尽管经过数十年的临床努力,但患此恶性肿瘤的患者预后仍较差,生存期约为9～12个月替莫唑胺(tmz)作为一种新型的口服二代烷化剂类化疗药,在中枢神经系统可达到有效的药物浓度,是一种理想的脑胶质瘤化疗药物经过大量临床研究证实tmz可以明显提高胶质母细胞瘤的生存期,中位生存期提高至14.6个月,同时将两年生存率提高至27.2%本研究通过观察天津市环湖2008年1月至2010年12月期间135例胶质母细胞瘤患者口服tmz化卡氏肺囊虫肺炎 治疗疗后的各项不良反应,并进行综合分析来评价其临床用药的安全性
:雨声
由于tmz对患者消化道黏膜有直接刺激作用,对黏膜上皮细胞生长有抑制作用,同时还可影响植物神经系统以及延髓化学感受器,故多数患者会出现恶心呕吐症状,但程度均较轻,经对症处理后均好转在我们的研究中,共有63例患者出现恶心,32例患者出现呕吐,但程度均较轻,经肌注胃复安后好转,仅有2例患者由于严重呕吐,需要静脉给予托烷司琼处理有报道称tmz能激活乙型肝炎,故应对使用tmz治疗的患者进行乙肝筛查和预防性应用抗病毒药物,在应用tmz治疗期间也应全程检验肝功能,因为tmz可能引起严重的肝功能障碍,特别是在那些既往患有肝病的患者,在患者出现神智异常时,要卡氏肺囊虫排除肝性脑病的干扰tmz作为一种有效的、相对安全的、耐受性较好的新型药物,其治疗范围在逐步的扩大,有关其安全性,尤其是关于血液系统毒性方面的短期和长期研究,仍需要时间去完善,以更好地指导其临床应用
讨 论
表1不同治疗阶段的不良反应发生率(例,%)
人们认为tmz与传统的烷化剂有别,它并不交叉联结dna链,因此对造血祖细胞的直接毒性作用与传统烷化剂相比要小,其骨髓抑制作用是轻到中度的目前tmz常作为一种放疗增敏剂与放疗同步进行,在eortc/ncic的研究中,stupp等人统计到的3～4级血液学毒性在tmz同步放疗期为7%,在辅助化疗期为14%,整个治疗期为16%,其中白细胞、中性粒细胞、血小板和贫血在整个治疗期间3～4级毒性的发卡囊虫肺炎x线胸片生率分别为7%、7%、12%和1%在我们的研究中,白细胞、中性粒细胞、血小板和贫血在整个治疗期间≥3度的毒性发生率分别为6%、7%、11%和1%.与文献相似,但停药并给予口服利可君或肌注粒细胞刺激因子等升白细胞治疗后,血细胞可渐恢复目前可查阅到的文献中已有5例患者在治疗期间发生再生障碍性贫血natelson和pyatt总结既往病例,认为长期应用tmz累积剂量值达18000～20000mg/m2时可增加治疗相关性的骨髓增生异常综合征(mds)/急性髓性白血病(aml)的风险,其达到此剂量后的血液疾病潜伏期为0.75～3年很多患者在长期服用包括tmz在内的大剂量的烷化剂后并没有形成治疗相关的mds/aml,考虑是由于恶性胶质瘤患者生存期有限、大剂量烷化剂所致mds/am卡囊虫肺炎l潜伏期比较长等原因所致但是临床上在用tmz治疗级别较低的胶质瘤或生存期较长的肿瘤患者时,医生应充分考虑到其致白血病的风险等迟发型毒性反应目前已经有一些临床研究探讨其长期应用时的致癌风险国内王计伟等,王增光等的研究结果也发现替莫唑胺化疗的不良反应发生率低于bcnu、ccnu等传统烷化剂的不良反应发生率
本研究分别在tmz同步放疗期、辅助化疗期、整个治疗期(从放疗开始到疾病进展)等不同阶段分析了各项不良反应的发生率最常见的不良反应为疲乏感,其发生率在同步放化疗期间为51%(69/135),在tmz辅助化疗阶段为57%(77/135),大于3度者为9%(12/135);其次为胃肠道反应,主要表现为恶心呕吐等,其发生率在同步放化疗期间为40%(54/135),在tmz辅助化疗阶段为52%(70/肺囊虫性肺炎治疗135),大于3度者为4%(5/135);最严重的不良反应为骨髓抑制,同步放化疗期间为7%(9/135),在tmz辅助化疗阶段为12%(16/135),大于3度者为14%(19/135)(表1)1例(0.7%)患者在tmz同步放疗时发生了严重的肺炎,后经证实为广泛耐药的胞曼不动杆菌及白色念珠菌;1例(0.7%)患者在tmz辅助化疗时发现深静脉血栓性疾病全部患者中,大部分患者不良反应程度较轻,其中1级为61%(82/135),2级为26%(35/135),3级为15%(20/135),未见4级不良反应恶心呕吐者给予肌注胃复安,严重者给予托烷司琼静脉点滴止吐,白细胞降低患者给予口服利可君或肌注粒细胞刺激因子等升白细胞治疗,各种不良反应经对症处理后均明显好转
4.评价标准和随访:不良反应评价标准依据抗癌药物急性和亚急性毒副反应表现及分度标准(who标准)分阶段进行,放疗期间的毒性作用时肺囊虫肺炎病程间范围定为放疗第1天开始直至放疗结束后28d;辅助化疗期间的毒性作用时间范围定为辅助化疗第1天直至最后一个周期化疗结束后30d基本检查包括ct或mri、血常规、血生化、体格检查(包括精神状态简易速检表和生活质量问卷)在tmz同步放疗期间每周都要对患者进行一次评价,在tmz辅助化疗阶段,患者每个疗程前一周进行临床评价并随时记录患者化疗期间的各项不良反应,在第三和第六个疗程末进行综合的评价将不良反应分为四个等级:1级为轻微的不良反应;2级为中度的不良反应;3级为严重的不良反应;4级为致命性的不良反应
结 果
资料与方法
2.一般资料:男79例,女56例;年龄18～67岁,平均年龄52岁;化疗前whops评分0分患者63例,1分患者57例,2分患者15例;手术全切或大卡式肺囊虫部全切者74例,部分切除者58例,活检者3例;自诊断明确至放疗开始时间为2-8周,平均为4.5周
tmz作为一种新型烷化剂,其结构与达卡巴嗪有一定的联系,在口服后能迅速吸收,很少受食物的影响生物利用度约为100%,且易于通过血脑屏障,使脑脊液的血药浓度达到血清(plasma)浓度的30%～40%它是一种理想的中枢神经系统恶性肿瘤化疗药物,在生理ph下,tmz无需肝脏代谢即可自发降解生成具有活性的甲基化重氮阳离子甲基化重氮阳离子能将甲基转移到dna上,dna复制过程中,无法为o6-甲基鸟嘌呤找到配对碱基,因此子链dna有缺口形成,缺口随着细胞分裂而逐渐积累,最终导致dna损伤,细胞生长和复制停止,并诱导细胞凋亡还有研究报道tmz能有诱发细胞卡氏肺囊虫肺炎血常规周期停留在g2-m期和(或)中断微管蛋白的生成
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